最后八个步骤的合成是安装两个另外的氧原子，一个甲基和形成适当的C12和C10的立体化学。尽管经历了大量的实验，但试图保证C10的立体结构还是失败。因此，为了实现15烯丙基换位，从效率的角度来看，合成的最薄弱的环节，他们使用TsNHNH2作为还原条件，这导致16产率40%。并把烯丙基用三氧化铬氧化得到46%的收率的烯酮17。两步甲基化通过形成α-iodoenone（TMSN3，I 2）27紧跟着一个Stille偶联反应，其在64%的总收率得到18并回收33%的17。用HF和吡啶选择性地除去C7和C9的甲硅烷基形成二醇，可以使用Martin Sulfurane试剂选择性地脱水，再SeO2直接氧化的不稳定的烯烃得到51%的总收率醛19。在C7和C9甲硅烷基的选择性裂解可以被C3羰基影响，这可能使C4甲硅烷基对酸反应性较低。X射线晶体学分析19证实目前取得的结构性。要完成合成，把19还原成烯丙醇和保护为醋酸酯。试图直接降低C20醛和19中的C12酮是不成功的，因为在20自由伯醇的存在下，C3烯酮羰基还原快速。使用加入NaBH（OAC）3，接着用（分别TBAF和Ba（OH）2），氟化和氢源的连续治疗立体酮还原得到旋光纯的（+）-佛波醇（以72%的分离产率（15mg））。

2 结论

合成佛波醇的这条简要线路，不是由聚焦的新合成方法的发明上。虽然新的合成方法学的开发是必要的推动有机化学领域中前进，这项工作强调策略设计的复杂天然产物的全合成同样重要。Baran强调，（+）-phorbol新全合成路线并不需要任何新的反应，所有的反应都在1980年之前的化学文献中有过描述，在该合成中使用的最新的方法是一个Stille偶联，在1980年发明的。“实现整个合成路径，仅仅需要从不同的角度去思考总体战略，”他说。Baran也说这项成果的目的不是为了代替佛波醇的提取或半合成，而是为了合成那些之前无法制备的含有特殊氧原子排列的佛波醇类似物，这样一来，药物研发科学家就可以评估它们是否有潜力成为药物。

1 合成

Tigliane二萜类化合物一直被视为在许多不同的药物领域应用，包括免疫调节，防病毒和抗癌应用前景的线索。在这个类天然产物的最进展的化合物是佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯，这是目前在2期临床试验用于治疗急性髓性白血病。它们的结构的细微扰动可以对他们的生物外形起显着效果，或许作为不同蛋白激酶C亚型选择性。这样，佛波醇酯和相关的萜烯已经成为天然产品研究的一个焦点。众多Eudesmane家族成员先前已经以简洁的方式用于复杂的萜烯的化学合成，遵循生物合成的基本逻辑的策略访问。这种策略随后被成功地应用于Germacrenes，复杂Taxanes和Ingenanes，特别是，在两相合成（-）-ingenol是从仅14个步骤（+）-3-蒈和使获得多种类似物，由于Ingenanes和Tiglianes在自然界中是密切相关的，他们推测中间体5是可批量供货的物质，可作为一个理想的起点，一个短路线。本计划的执行取决于一个简单的解决方案结合了C12和C13上的氧原子的挑战的发明上，安装原子的困难在有机化学领域众所周知的。到目前为止，只有两个正式报道用了40～52步。在这些研究中，α-氧化烯酮是从酮制备环丙烷随后通过六步达成在C13氧化。他们的研究中，最终在两相，19步的合成，用一个简洁的方式解决了这些问题。

从中间体5开始进行合成，和先前描述一样使用大量提供原料。在C4的氧安装使用一个Mukaiyama氢化和原地甲硅烷基安装以70%的产率来合成7。在这个时候，他们想要安装C12氧原子，这需要一个亚甲基位置的选择性氧化烯酮的存在，六个叔C—H键和其他两个竞争的亚甲基。选择用于此转化的合适的氧化剂，他们分析使用NMR的结构计算和通过反应性推理。因此，他们预测在C12的C—H键在下列考虑的基础上，最具有反应性：①C6，C7，C8和C11的位置的空间位阻将降低它们的氧化的速率；②第三环丙烷C—H键（C13/14）的更高的S-性使得他们很难氧化；③剩余的碳中心的C-NMR表明，C12是最“亲核”；④从该环丙烷系统π电子更有利于C12 C—H键的氧化超共轭；⑤在小范围内，应变释放可能会加速这种氧化。因此，他们选择小的、有反应性的电氧化甲基（三氟甲基）二环氧乙烷（TFDO），也由于它在其他亚甲基氧化的成功。正如预测的那样，TFDO很好的实现C12 C-H氧化，并提供中间环丙基醇中间体8（非对应体），它可以被分离并充分的在100g规模上反应。然而在实践中，它是直接与MgI2/ZnI2同一烧瓶处理以引发脱水开环到二烯9与未反应烯酮7。他们没有观察到预期的叔碘化物产物，大概是由于快速消除，所以形成二烯系统。7和9的混合物直接进行另一个Mukaiyama氢化从7连同62%回收7得到34%的叔醇10。三苯膦这种类型的加成反应以前未曾报道提供的，并且这个发现至关重要，以防止反应性中间体过氧化物加合物产生不需要的副产品。

文章来源：《心电图杂志(电子版)》 网址: http://www.xdtzzzz.cn/qikandaodu/2020/0825/466.html